1848 wechselte der Sechszehnjährige aufs Collegium Carolinum und studierte grundlegende Mathematik. Im Jahre 1850 studierte er dann an der Universität von Göttingen und machte dort mit Zahlentheorie Bekanntschaft machte. Begeistern konnte ihn experimentelle Physik bei Weber sowie später ein Mathematik-Kurs bei Gauß.
Unter Gauß schrieb er auch seine Doktorarbeit über die Theorie Eulerscher Integrale. Sein Doktorat wurde ihm 1852 verliehen. Jedoch fehlte ihm Wissen im Bereich höherer Mathematik, wie er selbst und sein Freund Riemann merkten. Dedekind verbrachte daher weitere zwei Jahre mit dem Studium der Mathematik.
1854 erhielt er einen Lehrstuhl in Göttingen und lehrte Wahrscheinlichkeit und Geometrie. Als Dirichlet den 1855 verstorbenen Gauß ersetzte, fand Dedekind in ihm einen exzellenten Mentor. Er lernte begierig und schöpfte Ideen aus langen Unterhaltungen. Dirichlet selbst hielt ihn für einen außergewöhnlichen Pädagogen.

1858 wurde Dedekind dann ans Polytechnikum Zürich berufen. Dort kam ihm die Idee des Dedekind-Schnitts, mit dem er jede reelle Zahl durch zwei Teilmengen rationaler Zahlen darstellen konnte.
Zusammen mit Riemann reiste er 1859 nach Berlin und traf dort unter anderem Kronecker. Als schließlich das Collegium Carolinum zum Braunschweiger Polytechnikum erweitert wurde, kehrte er in seine Heimatstadt zurück und lehrte dort ab 1862.

Dedekind verbrachte seinen Urlaub gern in der Schweiz, wo er auch Cantor 1874 kennenlernte und mit ihm Mengentheorie diskutierte. Dedekind entschied sich für Cantors Sicht der Dinge und damit gegen Kronecker.

Im April 1894 begab er sich in den Ruhestand. Dedekind blieb in guter Verfassung und gab noch ein paar Kurse. Er trug mit seiner Arbeit deutlich zur Mathematik wie wir sie heute kennen bei und veränderte ihren Stil nachhaltig. Den Dedekind-Schnitt veröffentlichte er 1872 in "Stetigkeit und Irrationale Zahlen". Seine Analyse der Natur der Zahl und seine Arbeiten zur mathematischen Induktion und Mengendefinition sowie Zahlentheorie sind von großer Bedeutung.
Weitere bemerkenswerte Beiträge zur Mathematik waren Dedekinds Editionen der Werke von Dirichlet, Gauß und Riemann. In seinen Vorlesungen über Zahlentheorie stellte er das Ideal als Fundament der Ringtheorie vor.
1879 veröffentlichte Dedekind eine weitere grundlegende Arbeit über die Theorie der ganzen algebraischen Zahlen.
Dedekinds Werk erstreckte sich noch auf viele weitere Bereiche der Mathematik und wurde allgemein schnell akzeptiert, da er mit bemerkenswerter Klarheit Ideen präsentieren konnte.